Como ayuda el Potencial Zeta en las formulaciones de suspensiones y emulsiones

¿Qué es potencial zeta?

El potencial zeta es uno de los parámetros fundamentales que controla la interacción de las partículas en suspensión.

Cuando partículas con carga se aproximan entre ellas, el que se repelen depende del equilibrio entre las fuerzas de atracción  experimentadas en todos los cuerpos, y de las fuerzas de repulsión determinadas por la magnitud del potencial en la capa de deslizamiento. Este es el potencial a una corta distancia de la superficie en dónde las moléculas del dispersante se mueven con respecto a las moléculas en el límite de la superficie.

El potencial zeta es el potencial en la capa de deslizamiento. Las partículas interactúan de acuerdo al potencial en esta capa.

Potencial Zeta como función del pH

El potencial zeta es determinado por la naturaleza de la superficie de la partícula y el medio de dispersión. El pH es a menudo un parámetro importante, y esta gráfica muestra una acción típica del efecto del pH.

En este ejemplo la curva pasa través del potencial zeta en cero, en el eje de las X, y a este punto se le llama punto isoeléctrico. Esto significa que las partículas no experimentan repulsión, por lo que la aglomeración puede ser un efecto a esperarse.

De hecho puede existir cierta atracción cerca de este valor también, y como regla si queremos asegurarnos que exista repulsión entre las partículas, debemos asegurarnos de que el valor de potencial zeta en mayor a +30mV o menor a –30mV.

Esta gráfica nos da la región de inestabilidad en cuanto al pH, en este caso entre pH 4 hasta pH 7.5.

Y las regiones de estabilidad, pH menor a 4 y mayor a 7.5.

Todo esto suena muy bien, pero ¿qué pasa con la gravedad?

En la mayoría de las formulaciones, la fase dispersa tendrá densidad diferente a la del medio, por lo que tenderá a sedimentar. Manteniendo las partículas apartadas sólo reducirá la velocidad del proceso. Si sus partículas dispersas son de densidad diferente a la del medio, siga leyendo>

Para entender como manejar esto, debemos dar un vistazo a dos fuerzas competitivas, la de repulsión y la de atracción.

Esta gráfica muestra la energía de interacción, -KT indica repulsión y KT atracción. R es la distancia entre las partículas, del lado izquierdo las partículas se están tocando. Esta curva azul, es la fuerza de repulsión entre dos partículas y representaría partículas con un potencial zeta alto. A grandes separaciones existe una pequeña interacción. A medida que las partículas se aproximan, la energía de repulsión aumenta. Si las partículas pueden ser aproximadas entre ellas, lo más cerca posible como para vencer la barrera de la energía, las fuerzas de atracción dominarían y causarían que las partículas se junten.  Una vez en este punto de mínima energía primaria, se requeriría mucha energía para separar las partículas.

La curva roja representa únicamente las fuerzas de atracción, y representarían el caso en donde no existe mecanismo de estabilización.  No importando el lugar de las partículas en la dispersión, se irán agregando y caerán en la mínima primaria. La velocidad a la que esto pasa dependerá de la concentración de la muestra y de la velocidad de difusión de la partícula, y será acelerada con la agitación.

La línea verde es la suma de las fuerzas de atracción y repulsión. Note que las fuerzas de repulsión actúan sobre una distancia más grande que la de las fuerzas de atracción.

Este hecho es importante, ya que si reducimos la fuerza de repulsión, reduciendo el potencial zeta, algo inesperado sucede.

La gráfica en la imagen anterior puede ser utilizada para explicar esta observación en las dispersiones de dióxido de titanio.

Variación de la concentración de Calgón
Foto después de dos semanas

Estas ocho botellas, contienen dispersiones de dióxido de titanio en la misma concentración, con concentraciones de calgón, que es el nombre comercial de hexameta fosfato de sodio, que varían desde 0.01% en la izquierda hasta 1.25% en la derecha, y han sido dejadas por dos semanas.

Las dos botellas de la izquierda, han formado un volumen alto de sedimentos. La insuficiente estabilización de carga ha provocado que las partículas se agreguen rápidamente, formando flóculos de baja densidad. Las cuatro botellas de en medio han floculado, pero ahora se han estabilizado, con las partículas paradas en las mínima secundaria.

Las dos botellas de la derecha, tienen una carga lo suficientemente estable que ha prevenido la agregación, pero la gravedad se ha encargado de que las partículas precipiten. El movimiento browniano de las partículas ha provocado que cada partícula vaya a la posición más baja de energía, formando una cama densa que dificultará o hará imposible la re-dispersión.

La lección de esto es que mucha cantidad de dispersante puede ser tan malo como no lo suficiente.

Regresando a la foto de las dispersiones de dióxido de titanio, la distinción principal entre las botellas b y c, y entre la f y g muestra porque las variaciones entre lotes pueden ocurrir sí la formulación esta situada justo en este punto.  Pequeños cambios en la formulación pueden fácilmente desencadenar la floculación o sedimentación.

¿Que hay de mejorar el tiempo de anaquel?

Las formulaciones pueden cambiar en al almacén debido a la hidrólisis, o por el efecto del contenedor utilizado, por ejemplo, los iones de metal pueden disolverse lentamente en una lata, o los gases pueden difundirse a través de una botella de plástico. Si estos efectos son entendidos, entonces el análisis pueden realizarse para encontrar su efecto en el potencial zeta. La formulación entonces, puede ser alterada para resistir cambios debido a estos efectos, o pueden producirse cambios en las condiciones de almacenamiento.

Esto reducirá el consumo de tiempo en pruebas de estabilidad en un gran número de formulaciones, si sólo se concentra en las candidatas.

Proveedores de medición de potencia zeta

A continuación le presentamos a Malvern Instruments, proveedor de medición de potencial zeta:

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El proceso de aprobación de Fármacos de Venta Libre

Los productos farmacéuticos de Venta Libre (Over-the-Counter Drug u OTC) son aquellos fármacos que se venden al consumidor sin receta. Hay más de 80 tipos (categorías terapéuticas) de fármacos de venta libre, como fármacos para tratar el acné hasta aquellos para controlar el peso. De la misma manera en que supervisa los fármacos que se venden con prescripción médica, el CDER supervisa también los fármacos de venta libre para asegurar de que estén bien etiquetadas, y que sus beneficios excedan sus riesgos.

Los fármacos de venta libre tienen una función cada vez más importante en el sistema de salud pública de los Estados Unidos, ya que facilitan el empleo de ciertos medicamentos, sin tener que recurrir a un profesional. Esto permite que en muchas situaciones el consumidor tenga acceso directo a los fármacos y pueda controlar su propia salud. Hay en el comercio más de 100.000 Fármacos de Venta Libre, que abarcan aproximadamente 800 ingredientes activos importantes. La mayoría de los Fármacos de Venta Libre se comercializa desde hace muchos años, aún antes de que la legislación exigiera pruebas de seguridad y eficacia previas a su comercialización. Por este motivo, la FDA evalúa permanentemente los ingredientes y la etiqueta de estos productos como parte del "Programa de Evaluación de Fármacos de Venta Libre”. Este programa tiene por objetivo establecer que cada fármaco de venta libre tenga una monografía. Las monografías de estos fármacos son una especie de “libro de recetas" que cubre los ingredientes, las dosis, las fórmulas y las etiquetas aceptables. Las monografías se actualizan continuamente agregando ingredientes y modificando las etiquetas como corresponda. Los productos farmacéuticos que se ajustan a una monografía pueden comercializarse sin tener que pasar por otra aprobación de la FDA; en caso contrario deberán someterse a evaluación y aprobación, a través del "Sistema de Aprobación de Nueva Droga". El sistema de NDA --y no el sistema de monografías-- se emplea también para los nuevos ingredientes que ingresan por primera vez en el mercado de Fármacos de Venta Libre. Por ejemplo, los productos de venta libre mas recientes [que antes sólo se vendían por prescripción] primero deben ser aprobados a través del sistema NDA y su "cambio" a venta libre se aprueba mediante el sistema NDA.

La evaluación de la FDA de los fármacos de venta libre se realiza principalmente en Departamento de Evaluación de Fármacos de Venta Libre del CDER. Habitualmente, sin embargo, se solicita la colaboración de los investigadores y las autoridades del CDER, de la Oficina de Consejo General o a otros Centros de la FDA para que participen en esta enorme tarea. Asimismo, el "Comité Asesor sobre Fármacos Sin Prescripción," se reúne regularmente para ayudar a la FDA en las evaluaciones de este tipo de productos.

Datos Presentados por el Solicitante de un Farmaco

Cualquier persona puede presentar los datos de las monografías de fármacos de venta libre: un fabricante de productos farmacéuticos, un profesional de la salud, un consumidor, o una agrupación cívica. Si se trata de una solicitud para enmendar una monografía existente o de una opinión con respecto a la monografía de un farmaco, se debe presentar solicitud como un documento dirigido a la autoridad a cargo de la monografía. Cuando no existe ninguna monografía, los datos se deben presentar en el formato estipulado en el Código de Normas Federales (Code of Regular Regulations, CFR), sección 330.1.

Los datos se presentan en la Oficina de Registro de Administración de Aplicaciones (Dockets Management Branch) y se hace una copia para el archivo público. Luego se le remite a el Departamento de Fármacos de Venta Libre (OTC) para su evaluación y efectos.

Evaluación de la solictud por el CDER

Cuando el paquete de documentos ingresa al Departamento de Fármacos de Venta Libre (OTC) un coordinador de proyectos hace una evaluación inicial para determinar de qué tipo de droga se trata, y luego lo remite al grupo que corresponda para su evaluación más detallada. El supervisor del grupo decide si el material requiere el escrutinio en otras áreas de evaluación, por ejemplo químicos, estadísticas u otros especialistas de otros centros u oficinas de la FDA. Subsequentemente el paquete se remite a uno de los miembros del grupo para su evaluación.

Si los datos constituyen un comentario o una opinión sobre una determinada norma o monografía no hay un plazo fijo para que el CDER responda. Sin embargo, cuando los datos apuntan a una petición o solicitud de enmienda de una monografía, o a la aprobación de un farmaco en base a una monografía existente, OTC tiene 180 días para evaluar los datos y responder al solicitante.

Al examinar los datos proveidos, se clasifica el farmaco según las normas reglamentarias para las monografías del siguiente modo:

Categoría I - farmaco generalmente reconocido como seguro y eficaz y su marca de fábrica es correcta.
Categoría II - farmaco generalmente no reconocido como seguro y eficaz o falsamente marcado.
Categoría III - datos insuficientes para hacer la clasificación. Esta categoría permite que el fabricante tenga la oportunidad de demostrar la eficacia de los ingredientes del producto, y en caso contrario, reformular o modificar su etiqueta como corresponda.

El CDER supervisa también la etiqueta de Fármacos de Venta Libre ya que la seguridad y eficacia de esos fármacos dependen no sólo de sus ingredientes, sino también de la exactitud, veracidad y claridad del texto de la etiqueta para que el consumidor la comprenda.

Al completar la evaluación inicial, y cuando se han recibido las respuestas de consultas, el CDER remite una "Carta de Respuesta" al solicitante en la que transmite sus recomendaciones, que varían según el tipo de datos presentados. Por ejemplo, la respuesta a una solicitud para enmendar una monografía contendrá explicaciones sobre la aprobación o el rechazo de la enmienda.

Si el solicitante no está de acuerdo con las recomendaciones del Departamento (CDER), puede pedir una reunión aclaratoria.

Reunión del Comité Asesor de Fármacos de Venta Libre

Por lo general las reuniones del Comité Asesor se realizan para discutir temas relacionados con la seguridad o eficacia, o con la conveniencia de autorizar el cambio en la comercialización de un farmaco que se vende como prescripción médica, a farmaco de venta libre. Generalmente el Comité Asesor de los fármacos de Venta Libre se reúne conjuntamente con el comité asesor especializado en el uso de ese producto.

Evaluación de los Asesores

Según el tipo de los datos presentados, el grupo de especialistas que evalua los fármacos de venta libre puede solicitar que la información sometida sea examinada por asesores de otros departamentos de evaluación, es decir, por químicos o estaditas, o por expertos de otros Centros u oficinas de la FDA; o por miembros del comité asesor (considerando su experiencia científica específica en un tema importante).

Cuando los consultores completan su evaluación, transmiten sus comentarios al grupo de Evaluación de Fármacos de Venta Libre.

Preparación de la "Carta de Respuesta"

Una vez terminada su labor, los evaluadores emiten un informe (o carta de respuesta) en la que explican la actuación o las recomendaciones del CDER. Se envía esta carta al solicitante y se archiva una copia en el Registro Administrativo de Solicitudes (Dockets Management Branch de la FDA).

Monografía Propuesta o Enmienda Publicada en el RF

Cuando el CDER apoya la recomendación de un solicitante sobre una enmienda a una monografía existente, o la creación de una monografía nueva, publica un aviso en el Registro Federal (Federal Register, FR). Si el organismo no apoya la recomendación envía una carta al solicitante explicándole las razones para el rechazo de su solicitud.

Reunión del Departamento de Fármacos de Venta Libre con el Solicitante

Cuando las recomendaciones de la carta de respuesta no le satisfacen, el solicitante puede pedir una reunión con el departamento para discutir los puntos de disidencia, en la cual presentará más información, responderá a preguntas y comentarios del Centro, etc.

Comentarios del Público

Después de publicada la propuesta en el Registro Federal, se acuerda generalmente un plazo de 30 a 90 días para que el público responda. Este plazo depende de las controversias que pueda suscitar el aviso, y puede prorrogarse a pedido. Todos los comentarios se envían a la Oficina de Registro de Solicitudes (Dockets Management Branch) y luego se remiten al de Fármacos de Venta Libre. El grupo correspondiente evalúa los comentarios, y en caso necesario, los remite a otras áreas para mayor escrutineo.

Preparación de la Monografía o de la Enmienda Final

Una vez analizados los comentarios del público, se prepara la monografía final. La monografía final es como una "receta de libro", y establece las pautas finales sobre ingredientes, dosificación, indicaciones para empleo y etiqueta.

¿Concurrencia?

La monografía final se envía para su habilitación a través de los canales correspondientes de la FDA: es decir: el Departamento o la Oficina pertinente, el Centro, el Consejo General, el Comisionado Adjunto en Planeamiento, Personal de Reglamentación Editorial.

Devolución de la Monografía al Departamento de Fármacos de Venta Libre para su Evaluación y/o otras Discusiones

Cuando alguno de los departamentos evaluadores está en desacuerdo con la monografía final, se devuelve el paquete al Departamento de Fármacos de Venta Libre para su evaluación y luego se lo remite a las fuentes que correspondan. La Monografía y la Enmienda Final se publican en el FR y CFR
Una vez cumplidas todas las revisiones y recibido el paquete con todos los acuerdos finales, se publica el aviso en el Registro Federal. Todas las monografías y enmiendas finales que se hayan publicado en ese órgano se remiten al Personal de Reglamentación Editorial para se las incluya en el Código de Normas Federales (Code of Federal Regulation, CFR).

Para información adicional acerca de las reuniones de los comités asesores de la FDA, llame al 1-800-741-8138. En el área metropolitana de Washington, llame al (301)443-0572. O consulte la internet, en la página de CDER de la FDA (http://www.fda.gov/cder).

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Importancia de los estudios de estabilidad en fármacos

El objetivo de los estudios de estabilidad, es proveer evidencia documentada de cómo las características físicas, químicas, fisicoquímicas, microbiológicas y biológicas del medicamento, varían con el tiempo bajo la influencia de factores ambientales tales como: temperatura, humedad y luz; y establecer las condiciones de almacenamiento adecuadas y el periodo de caducidad. El titular del registro es el responsable de la estabilidad del medicamento en el mercado bajo las condiciones de almacenamiento establecidas por él.

Dado que la estabilidad se define como la propiedad de un medicamento contenido en un envase de determinado material para mantener durante el tiempo de almacenamiento y uso las características físicas, químicas, fisicoquímicas, microbiológicas y biológicas entre los límites especificados, es necesario realizar estudios de estabilidad, las cuales son pruebas que se efectúan a un medicamento para determinar el periodo de caducidad y las condiciones de almacenamiento en que sus características físicas, químicas, fisicoquímicas, microbiológicas y biológicas permanecen dentro de límites especificados, bajo la influencia de diversos factores ambientales como temperatura, humedad y luz.

En la industria farmacéutica se realizan tres tipos generales de estudios de estabilidad:

Tiempo: 180 días

Tiempo: 90 días

El material del envase primario de un medicamento con un fármaco fotosensible, debe proporcionar protección a la luz y para demostrar que el producto es estable: Evaluar un lote conservado bajo condiciones de luz natural o de luz artificial que semejen las condiciones naturales, durante un periodo de tres meses con análisis inicial y final.

Cabe mencionar que el estudio más utilizado es el de estabilidad acelerada, para lo cual es necesario contar con una cámara de estabilidades o cámara climática debidamente calificada, tanto en instalación, operación y desempeño asegurando de esta forma que los parámetros de humedad y temperatura requeridos están controlados dentro del equipo.

Un proveedor confiable de servicio de calificación de cámaras climáticas es Instrumentos Científicos y de Laboratorio (ICLAB).

Instrumentos Científicos y de Laboratorio S. A. de C. V., (ICLAB), es una empresa con la misión de proporcionar servicios de calibración y calificación de la más alta calidad a equipos e instrumentos, cumpliendo con los requerimientos de normas y recomendaciones nacionales e internacionales.

El personal de ICLAB está ampliamente capacitado para dar un servicio y asesoría a la mayoría de los instrumentos existentes en el mercado.

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